Mestre è situata nella Pianura Veneta a margine della Laguna di Venezia e funge da porta d'accesso a Venezia. Un tempo attraverso vie d'acqua, prima porto di Cavernago, oggi località, e una volta interratosi quello attraverso il porto di mestre, all'imbocco del canal salso. Quest'ultima via fu deliberatamente abbandonata per favorire quelle su rotaie e su gomma dell'attuale Ponte della Libertà. L'affaccio sulla Laguna è costituito dal parco di San Giuliano, inaugurato l'8 maggio 2004 ed esteso per 74 ettari.

Il principale corso d'acqua è il Marzenego il cui alveo originale è stato nel tempo più volte modificato e tombinato. Esso si biforca, circondando la città antica, nel ramo nord detto ramo delle Beccherie o San Lorenzo e nel ramo sud detto ramo delle Muneghe o della Campana. I due bracci si riuniscono all'altezza del ponte di via Colombo formando l'Osellino, il canale artificiale che ne convoglia le acque in laguna, sfociando a Tessera.

Un'altra via d'acqua rilevante è il canal Salso, ancora utilizzato per raggiungere Venezia e la laguna e il mare dai possessori di barche qui ormeggiate, che mette in comunicazione la terraferma con la laguna; l'ultimo tratto in prossimità del centro di Mestre, che terminava all'altezza dell'attuale piazza XXVII Ottobre (ora poco più in là, all'altezza dei vecchi opifici e magazzini di Altobello, a servizio della via commerciale di un tempo), è stato interrato tra il 1969 e il 1970 per permettere la realizzazione della piazza stessa (allora denominata piazza Barche, toponimo ancora molto usato) e di via Forte Marghera.

Era infatti al termine del Canal Salso il porto che è stato ritratto anche nei quadri del Canaletto. La zona fu bombardata nel 1945 a partire dagli insediamenti industriali di porto Marghera, lungo corso del Popolo e fino a piazza Barche, e di questo rimane traccia in un edificio danneggiato di fianco all'edificio a torre del centro centro commerciale del centro (per tutti noto come Coin).